1-Neuropatías hereditarias. Hemos redefinido el fenotipo motor puro de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) de tipo axonal ligado a mutaciones en el gen TRPV4 (figura 1). En colaboración con otros Grupos de CIBERNED, hemos redactado la Guía de diagnóstico molecular de CMT en España. Y hemos propuesto una nueva fisiopatología del pie cavo en CMT1A, que puede tener impacto para el tratamiento ortopédico en estadios iniciales de la enfermedad.
Figura 1. Reproducción de la figura 2 del trabajo de Berciano et al, J Neurol 2011; 258: 1413-21, cuya leyenda literalmente dice: “Photographs of the proband (case II-3). (A) Note the presence of sloping shoulders and scapular winging, but with no apparent amyotrophy of muscles connecting upper limb and trunk. (B, C) There is severe atrophy of anterior and posterior lower-leg musculature with no thigh wasting. (D, E) Note hand amyotropy mainly involving the first dorsal interosseus muscles”. Tiene interés señalar que la mutación detectada en esta estirpe, TRPV4 Arg269Cys, es la misma que la encontrada en la familia original con la que Dyck y colaboradores (Ann Neurol 1994; 35:608–615) describieron la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2C (cf. Landouré et al, Nat Genet 2010; 42: 170-4). Esto no hace sino confirmar que idénticas mutaciones pueden exhibir una enorme variabilidad fenotípica.
2-Enfermedad de Parkinson. Hemos identificado que la interacción entre un polimorfismo del gen HO-1 con la exposición a pesticidas incrementa el riesgo de EP. En colaboración con investigadores de la Universidad de Washington hemos replicado los locus de MAPT y SNCA como genes de susceptibilidad en la EP. Hemos analizado el papel de las variaciones genéticas de dos kinasas de a-sinucleina (CK-2b y GRK-5) en el riesgo de EP. Hemos establecido la frecuencia y la penetrancia de la mutación G2019S de LRRK2 en Cantabria y hemos puesto en marcha el estudio de biomarcadores de la fase premotora de EP (sonografía transcraneal y DaTSCAN) en la cohorte de portadores asintomáticos de la mutación.
3-Ataxias hereditarias. Hemos continuado con el estudio Europeo “Natural History Study of SCAs” dentro del proyecto EUROSCA, así como con el seguimiento prospectivo de los pacientes incluidos en el estudio RISCA Unión Europea (E-Rare JTC 2007)/Instituto de Salud Carlos III (PI071323). Se han definido la historia natural de las ataxias dominantes a los dos años de evolución, el espectro clínico, las características morfométricas y la sintomatología depresiva.
4-Enfermedad de Alzheimer. En el campo de la epidemiología genética de la enfermedad de Alzheimer (EA), y en colaboración con otros grupos del CIBERNED (CIMA de la Universidad de Navarra, Centro Biología Molecular Severo Ochoa y Hospital 12 Octubre de Madrid) hemos descrito la asociación entre EA y los genes TTBK1, PPAR-g, IGF-1, región cluster de la APOE y genes de la vía de fosforilación de tau; en colaboración con los grupos franceses de Lille (Lambert) y Rouen (Campion) hemos encontrado asociación de la EA con genes BIN1 y PICALM y hemos establecido una herencia semi-dominante de la EA en los portadores del gen APOE4 con edad superior a 85 años; en colaboración con el consorcio internacional sobre genética del Alzheimer (IGAP) hemos descubierto 5 nuevos genes (ABCA7, MS4A, EPHA1, CD33 y CD2AP) asociados al riesgo de EA. En el campo del diagnóstico precoz de la EA, hemos observado progresión a EA en pacientes con Deterioro Cognitivo Leve portadores de determinados biomarcadores neuropsicológicos (MMSE y test de memoria episódica) y genéticos (caspasa-1).
5-Enfermedades priónicas. Dentro de nuestra línea de Epidemiología genética de las enfermedades por priones, hemos reportado un estudio de asociación genómica (GWAs) que implica al gen MTMR7 en la susceptibilidad para padecer la nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt Jakob asociada a la Encefalopatía Bovina Espongiforme. Como fruto del proyecto FIS PI080139, hemos descrito la asociación entre polimorfismos del promotor del gen PRNP y el riesgo y edad de inicio de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica. En nuestra línea de biomarcadores de las demencias rápidamente progresivas cabe destacar la colaboración con la Dra Inga Zerr, de la universidad de Goettingen, en el descubrimiento de un nuevo marcador de LCR (Desmoplakina) para el diagnóstico de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica. Este año 2011 se nos ha concedido junto a otros grupos CIBERNED (Hospital Donostia, IDIBELL y el Instituto de Bioingeniería de Cataluña) una beca del JPND para el estudio de biomarcadores de demencias rápidamente progresivas.