1. Células madre tumorales. Identificación de marcadores pronósticos y de nuevas estrategias terapéuticas en glioblastomas. Los tumores del sistema nervioso central representan el 2% del total de tumores en el adulto y el 19% en los niños menores de 15 años (datos de la Sociedad Española de Oncología Médica, www.seom.org). Entre estos, los astrocitomas de alto grado, especialmente los glioblastomas, son los más frecuentes en adultos. El tratamiento de estos tumores presenta múltiples problemas derivados de su agresividad y de la vulnerabilidad inherente al parénquima cerebral. En los casos de glioblastoma, que es el astrocitoma más agresivo, la mediana de supervivencia cuando se combina radioterapia y quimioterapia es aproximadamente de dos años. Estos tumores además se caracterizan por la diseminación de las células tumorales a otras zonas del cerebro, lo que imposibilita la resección quirúrgica completa.
Los trabajos aparecidos en los últimos años, sugieren que las células madre tumorales son probablemente las dianas celulares idóneas en el tratamiento del cáncer, y por lo tanto, su caracterización molecular puede dar lugar a estrategias terapéuticas selectivas que mejoren el pronóstico de los enfermos con cáncer. Entre nuestros objetivos destaca establecer un sistema eficiente de cultivo de células madre tumorales a partir de muestras quirúrgicas de pacientes con glioblastoma, identificar marcadores celulares y moleculares de respuesta al tratamiento y descubrir y caracterizar nuevos compuestos activos frente a las células madre tumorales.
2. Reguladores de la apoptosis. Mecanismos de resistencia a la apoptosis en células tumorales. La resistencia a la apoptosis inducida por quimioterapia es una característica común a la gran mayoría de tumores humanos. En condiciones normales, la apoptosis está controlada mediante un equilibrio en la actividad y/o expresión de proteínas anti-apoptóticas y pro-apoptóticas, muchas de ellas pertenecientes a la familia Bcl-2. Tanto la pérdida de expresión/actividad en las proteínas pro-apoptóticas como el aumento en las anti-apoptóticas han sido descritos en diferentes tipos de cáncer. Por todo ello, la caracterización de los mecanismos que desregulan la expresión y la actividad de estas proteínas en células tumorales es de gran importancia para desarrollar estrategias terapéuticas que sensibilicen a las células tumorales frente a los estímulos apoptóticos. Nuestros objetivos se centran en estudiar las rutas de regulación transcripcional de los miembros BH3-only de la familia Bcl-2 y en identificar proteínas reguladoras de su actividad. Las proteínas BH3-only son las encargadas de conectar las señales apoptóticas que reciben las células con la maquinaria de muerte celular, por lo que desempeñan un papel clave en la apoptosis. Uno de los modelos a los que estamos dedicando mayor interés es el de los tumores testiculares de células germinales debido a su elevada quimiosensibilidad o respuesta apoptótica a la quimioterapia.