Antecedentes:
- En la última década se ha producido una explosión en las técnicas de análisis molecular masivo, incluyendo transcriptómica, epigenómica, perfiles de expresión de microRNAs, matrices de CGH y estudios mutacionales a gran escala, que ofrece a los investigadores múltiples oportunidades para el análisis molecular del cáncer.
- Hasta ahora, la falta de análisis genómico integrado ha dificultado el descubrimiento de los mecanismos moleculares de tumorigénesis y retrasado la aplicación clínica de los resultados de estos estudios moleculares.
- Existe un contraste dramático entre el número de compuestos en ensayos clínicos iniciales en cáncer (cerca de 800) y el número de marcadores moleculares que permiten orientar la terapia usando drogas dirigidas.
Figura 1. Esquema de los análisis moleculares más comúnmente utilizados para diagnostico: incluyendo el análisis de marcadores in vivo, histológicos, inmunohistoquímicos, de expresión génica y alteraciones cromosómicos. Nuevas técnicas como la ultrasecuenciación van a formar parte de este repertorio para un diagnóstico más pormenorizado de cáncer.
Hipótesis: en cáncer, la integración de los estudios moleculares de alta complejidad con aquellos encaminados a la generación de drogas dirigidas contra dianas escogidas puede facilitar el reconocimiento de rutas y genes esenciales para la supervivencia de las células neoplásicas, haciendo posible la identificación de marcadores moleculares que orienten la terapia. Este conocimiento facilitará la identificación de dianas moleculares “drugables” (contra las que se puede generar una droga que bloquee su acción) y el uso eficiente de drogas diseñadas a partir del conocimiento molecular.
Propuestas: basándonos en el análisis integrado de datos obtenidos mediante diversas técnicas de estudio molecular a gran escala, tratamos de obtener información acerca de los mecanismos moleculares de la patogénesis en neoplasias en general, incluyendo mecanismos comunes y eventos específicos de cada tipo de tumor. Esperamos que esto contribuya a una más precisa clasificación de las mismas, a la identificación de nuevas dianas terapéuticas. El análisis integrado de datos obtenidos mediante estudios moleculares masivos en distintos tipo de neoplasias puede abordarse usando las siguientes estrategias:
- Estudios genómicos para rutas y genes. Hipótesis: Estudios genómicos integrados permiten identificar rutas de supervivencia críticas en diferentes tipos de neoplasias, revelando genes esenciales en las mismas. Método: aCGH + RNA expresión + miRNAs + Fosfoproteómica, análisis integrado usando Gene-sets tumor-específicos.
- Estudios mutacionales. Hipótesis: Alteraciones de la célula neoplásica podría ser dependiente de acumulación de mutaciones en diversos genes clave en el desarrollo tumoral. Metódo: aCGH y estudios mutacionales de alta capacidad (NG, secuenciación paralela).
- Genómica funcional. Hipótesis: Silenciamiento génico a través de librerías de siRNA permitirá identificar genes esenciales para la supervivencia de las células neoplásicas. Método: Silenciamiento mediante siRNA de rutas seleccionadas, incluyendo supervivencia, apoptosis, rutas de traducción de señal,…
- Nuevas drogas/modelos. Hipótesis: Firmas moleculares “gene signatures” pueden ser usadas para la identificación de nuevas drogas en el tratamiento de neoplasias. Modelos in vivo e in vitro permiten identificar sinergias y acortar el tiempo necesario para la introducción de nuevas drogas en la clínica. Actualmente este abordaje se está realizando en distintas neoplasias linfoides, incluyendo los tipos más comunes de linfomas B y T. Un abordaje similar se ha planteado para el cáncer colorectal y melanoma, en un proyecto que pretende sentar la base para el desarrollo de una plataforma genómica experimental que permita identificar/estudiar de forma individualizada, rápida y barata, posibles dianas terapéuticas alteradas en cada caso.
Figura 2. Terapia personalizada dirigida por marcadores moleculares. Acelerando la translación.